19 марта 2024
Мандимицин действует на фосфолипиды клеточной стенки грибов
Китайские исследователи открыли мандимицин — новое вещество, обладающее противогрибковой активностью. В экспериментах оно эффективно действовало на грибы, внесенные в список приоритетных патогенов ВОЗ, а также не обладало нефротоксичностью, в отличие от многих существующих противогрибковых препаратов. Работа опубликована в Nature.
Резистентность микроорганизмов к действию лекарственных препаратов — большая проблема для медицины. И хотя устойчивость к противогрибковым препаратам — нестатину, натамицину и амфотерицину B — встречается относительно редко, в 2009 году медики открыли резистентную Candida auris, которая представляет собой серьезную угрозу для больниц. Кроме этого, нестатин и натамицин и амфотерицин B токсичны для почек.
Цзунцян Ван (Zongqiang Wang) из Китайского фармацевтического университета с коллегами нашел новое вещество, которой обладает противогрибковым действием. Для этого исследователи проанализировали 316123 бактериальных генома, и определили 1,78 миллиона генетических кластеров, которые теоретически должны кодировать биологически активные вещества. Затем они построили филогенетическое древо и по нему нашли эволюционно самый новый кластер, связанный с полиеновыми антимикотиками (к которым также относится натамицин, нестатин и амфотерицин B).
Вещество назвали мандимицином. Ученые затем синтезировали его и проверили на грибах, которые ВОЗ внесла в список приоритетных грибковых патогенов. Мандимицин оказался эффективен в отношении всех грибов, включая Candida auris, с минимальной ингибирующей концентрацией от 0,125 микрограмма на миллилитр до 2 микрограмм на миллилитр.
Ученые также проверили нефротоксичность нового вещества. Для этого они с помощью подкожной и внутривенной инъекции кололи мышам 30 миллиграм на киллограм веса мандимицина и для сравнения 4 миллиграмма на киллограмм веса амфотерицина B. Затем исследователи измерили у мышей транскрипцию маркеров повреждения почки — у мышей, которым вкололи мандимицин, их не нашли, а у мышей, которым вкололи амфотерицин B, повышение было значительным (p < 0,0001).
Экспрессия генов маркеров повреждения почки
Deng et. al / Nature, 2025
Мандимицин имеет преимущество перед остальными полиеновыми антимикотиками — он прикрепляется не к эргостеролу на клеточной мембране грибов, а к фосфолипидам. Это позволяет ему обходить лекарственную устойчивость, которую выработали некоторые грибы. Теперь препарату предстоит показать себя в клинических испытаниях.
Грибковые инфекции представляют серьезную угрозу для общества. Ученые подсчитали, что ежегодно от заболеваний и состояний, вызванных различными грибками, погибает около 3,8 миллиона человек во всем мире.
